Сюжет После уничтожения «Нормандии СР-1» неопознанным кораблём (как выясняется в процессе прохождения — кораблём коллекционеров), организация «Цербер» запускает проект «Лазарь» с целью воскрешения капитана Шепарда. Восстановление длится чуть более 2 лет, всё это время Шепард находится в коме. После неожиданного и несвоевременного пробуждения, Шепард встречается с загадочным руководителем «Цербера» Призраком. В ходе разговора с ним становится ясно, почему «Цербер» взялся за оживление Шепарда. Всё то время, что капитан находился в коме, человеческие колонии исчезали без следа. Призрак предлагает капитану Шепарду взяться за это дело: расследовать исчезновения колонистов. В процессе расследования выясняется, что за таинственными похищениями стоят коллекционеры. Так как «Нормандия СР-1» была уничтожена, а команда Шепарда разбрелась по разным участкам Галактики, «Цербер» предоставляет капитану новый корабль «Нормандия СР-2», путешествуя на котором, игроку предстоит собрать новую команду. В ходе миссии по спасению человечества капитану Шепарду предстоит побывать во множестве знакомых, а также совершенно незнакомых уголках Галактики. Капитану необходимо совершить невозможное: отправиться вслед за Коллекционерами в их логово через ретранслятор Омега-4. Так как никто не знает, что же находится на другой стороне и куда ведёт ретранслятор, Шепарду предстоит во всём разобраться, отправившись на «Самоубийственную миссию»
Персонажи
Главный герой
Капитан Шепард — протагонист первой и второй игр серии. Перед началом игры игрок может выбрать пол персонажа, изменить его внешность или же принять установленную по умолчанию, а также решить, каким классом он будет играть. Класс персонажа можно будет выбрать только после небольшого вступления игры.
Уничтожив Сарена и Властелина в первой части игры, Шепард начинает готовиться к широкомасштабной войне со Жнецами. Однако планам капитана не суждено сбыться: «Нормандия СР-1» уничтожена, капитан на грани жизни и смерти. Благодаря проекту «Лазарь» Шепард выживает. Очнувшись, капитан узнаёт, что пробыл в коме два года, и его все считают погибшим. Поняв, что ни Альянсу, ни Совету Цитадели до него нет дела, он соглашается сотрудничать с «Цербером». Капитану предстоит снова сделать невозможое…
Напарники
Шепард, как и в первой части трилогии, имеет возможность выбрать двоих напарников в свою команду, но само число возможных компаньонов увеличено до 10-и (+2 из DLC). Кроме того, в отличие от первой части, Шепарду придется заслужить доверие у своих напарников (похожий подход к комплектации команды мы могли видеть в Dragon Age: Origins). От лояльности компаньонов во многом будет зависеть кто из них переживет финальную миссию.
Кроме обычных способностей соответствующих классу напарника у каждого из них будет своя уникальная способность, для разблокирования которой придется выполнить связанный с напарником квест.
